CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symago, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera agomelatynę z kwasem cytrynowym, co odpowiada 25 mg agomelatyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana [tabletka]

Żółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o długości 9,0 mm i szerokości 4,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych.

Produkt leczniczy Symago jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz nadobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na oceniekorzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wynikówtestów czynnościowych wątroby (ang. LFT, liver function test).

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciemleczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzechtygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterechtygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane(patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samączęstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo,przynajmniej 6 miesięcy.

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 1

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatynąPo przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. SerotoninNorepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny)u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić wCharakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupySSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakciezmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentóww podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat.Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrówfarmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczącestosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachowaćostrożność przepisując produkt leczniczy Symago tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby

Produkt leczniczy Symago jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny u dzieci powyżej2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4).Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 rokużycia.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane produktu leczniczego Symago mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczającąa górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadkiuszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadkówzakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 2

uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartościgórnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tychprzypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie napoziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają dopoziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważniemonitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątrobylub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np. z otyłością, nadwagą, niealkoholowąchorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, z zaburzeniami spowodowanymi spożywaniem alkoholui (lub) u spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi,których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby, leczenie produktem leczniczym Symagomożna zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należyrozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicyprawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Symago pacjentom, u których przedleczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowegozakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

• Jak często badać czynność wątroby

 przed rozpoczęciem leczenia,

 następnie:

 po około 3 tygodniach,

 po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),

 po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej), oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane,

 zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą

częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należyw ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W trakcie leczenia

Leczenie produktem leczniczym Symago należy natychmiast przerwać, jeśli:

 u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia),

 aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przewyższa górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Symago należy powtarzać badania czynności wątroby,dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symago w leczeniu depresji u pacjentów w wiekuponiżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symagow tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekamiprzeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próbysamobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentówotrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 3

stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Produkt leczniczy Symago nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnychu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwai skuteczności tego produktu leczniczego.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania

Produkt leczniczy Symago powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjentawystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa(zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentównależy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, żeryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczeniaznacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myślisamobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wiekuponiżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należypowiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowańlub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia sięo poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5)

Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Symago z umiarkowanymi inhibitoramiCYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję naagomelatynę.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przezCYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lubzwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamujemetabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji naagomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Symago z silnymi inhibitoramiCYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powodujekilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałówdotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należyzachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2(np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 4

Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo aniinnego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji naprodukty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkamiosocza ani vice versa.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcjifarmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby byćw populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem leczniczym Symago: pochodnymibenzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Skojarzenie produktu leczniczego Symago z alkoholem nie jest wskazane.

Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania nazwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencjekliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu leczniczego Symago są uważane za małoprawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub jest ich ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) dotyczącestosowania agomelatyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują nabezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwójpourodzeniowy (patrz punkt punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowaniaproduktu produktu leczniczego Symago w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawiedostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzonoprzenikanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie możnawykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmieniepiersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Symaro, biorąc pod uwagę korzyści z karmieniapiersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny napłodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 5

niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę. Działanianiepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóchtygodniach leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczajbyły to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznychkontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną.

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10);często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000);bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasyfikacja układów Częstość Preferowane określenie i narządów występowania

Zaburzenia psychiczne Często Lęk

Nietypowe sny*

Niezbyt często Myśli lub zachowania samobójcze (patrz punkt

4.4)

Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój)

Agresja* Koszmary senne*

Stan splątania*

Mania/hipomania*

Objawy te mogą być także spowodowane przezchorobę podstawową (patrz punkt 4.4).

Rzadko Omamy*

Zaburzenia układu Bardzo często Ból głowy nerwowego Często Zawroty głowy

Senność Bezsenność

Niezbyt często Parestezje

Zespół niespokojnych nóg* Migrena

Rzadko Akatyzja* Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha Niezbyt często Szum uszny* Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności

BiegunkaZaparcie Ból brzucha Wymioty*

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 6

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Często Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT

[w badaniach klinicznych, wartości >3- krotnej

wartości górnej granicy prawidłowego zakresu

dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2%

pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25

mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących

dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].

Niezbyt często Zwiększona aktywność gamma-

glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej

wartości górnej granicy prawidłowego zakresu)

Rzadko Zapalenie wątroby

Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*(>3-krotnej wartości górnej granicyprawidłowego zakresu)

Niewydolność wątroby*(1)Żółtaczka*

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Egzemapodskórnej Wzmożone pocenie Świąd*

Pokrzywka*

Rzadko Wysypka rumieniowata

Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia mięśniowo- Często Ból pleców

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Rzadko Zatrzymanie moczu* moczowych

Zaburzenia ogólne i stany Często Zmęczenie w miejscu podania

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała*

Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała*

* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznychraportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagającychprzeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniuagomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie,zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 7

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegaćna leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskiew specjalistycznym ośrodku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.

Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów5-HT2C. Badania wiązania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie mapowinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych,dopaminergicznych i benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu okołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie mawpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelachdepresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak równieżw modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszonąfazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i (lub) zwiększaną dawką w celusprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w ciężkim zaburzeniu depresyjnymu dorosłych,. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skutecznośćagomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych,kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacjiw skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułośćpotwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało sięwykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywanobezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodanew celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąćjakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną,będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolonezwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdyodpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciuz siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniuz lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna,wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 8

HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującejagomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.

Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobęnad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonegojako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego

6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentówz depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasutrwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia. Agomelatyna w dawce25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca. W oceniepacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas zasypiania i jakość snu, bezzaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejącychpacjentów z depresją u pacjentów stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję(statystycznie nieistotną) w skali Sex Effects Scale (SEXFX), do mniej licznych zaburzeń funkcjiseksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorczaanaliza badań wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniuagomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatynapowodowała zachowywanie funkcji seksualnych w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnejDiscontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłezaprzestanie leczenia agomelatyną nie wywoływało zespołu odstawienia.

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotnikówza pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej AddictionResearch Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osóbprzyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę 2,67 punktów w skali HAM-D(główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagęagomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, wtym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wiekubyła porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficzne kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lubwenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego lekuprzeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłymprzerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Teobjawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniuleczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki(stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie okrótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRIprzez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowanialeku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 9

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dziecii młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz punkt 4.2 – informacja dotyczącastosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępnośćbiologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologicznązwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalniedo dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia.

Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznejani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzymCYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszymstopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywnei zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży(około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związekwystępuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nieobserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożnośću pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dostępne są tylkoograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

W konkretnym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskościąwątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ Bw klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk paleniatytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że popodaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razywiększe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymującychdawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 10

u pacjentów w podeszłym wieku.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnympodaniu dużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A podawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksycznościw badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.

Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy, a także na rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału mutagennego ani klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstości występowanianowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawkiterapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistądla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowegou szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawkaterapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG(human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów.Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynnościrozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związanez właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczyu samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki:

 celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna i krzemionka koloidalna

bezwodna),  mannitol,

 powidon K 30,

 krzemionka koloidalna bezwodna, krospowidon (typ A),  sodu stearylofumaran, magnezu stearynian,  kwas stearynowy 50.

Otoczka:

 hypromeloza 2910/5, makrogol 6000,

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 11

 tytanu dwutlenek (E 171), talk,

 żelaza tlenek żółty (E 172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceńdotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka. Opakowania zawierają 14, 28, 56 lub 98 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25080

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21/01/2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21/01/2019

PL/H/0605/001/DC, PL/H/0605/001/IA/001 12